Contrariamente a quel che si potrebbe pensare, l’ictus ischemico colpisce anche i giovani.
In particolare, circa il 10-15% di tutti gli ictus ischemici avviene tra persone tra i 18 e 45 anni, con una prevalenza pari al doppio di quella della sclerosi multipla, e un’incidenza in progressivo aumento nell’ultimo ventennio.
Nel 2011, uno studio pubblicato nell’Annals of Neurology ha rilevato che tra il 1995/96 e il 2007/08 l’incidenza di ictus è aumentata almeno del 23% dei maschi e femmine in età compresa tra i 5 ed i 44 anni.
L’ictus giovanile si sta rilevando sempre più una condizione frequente con prevalenza di 10 nuovi casi all’anno su 100.00 persone. I più noti fattori di rischio da considerare nel giovane sono:

La malattia di Fabry e il neurologo

Spesso è il neurologo ad osservare per primo i pazienti con malattia di Fabry (FD).
Nel 77% dei casi uno dei sintomi d esordio della malattia è infatti l’insorgenza di una particolare sintomatologia dolorosa, soprattutto a carico delle mani, dei piedi e dell‘addome  associata in tutti i pazienti ad alterazioni della sensibilità, soprattutto per quanto riguarda la percezione termica.
Oltre al sistema nervoso periferico anche il sistema nervoso centrale (SNC) viene colpito da FD. Basandosi su valutazioni cliniche e neuroradiologiche Buechner e coll. hanno riportato una prevalenza del coinvolgimento del SNC in oltre il 72% dei pazienti con FD. Le recenti evidenze derivate dalla letteratura e dalla storia naturale della malattia ricavati dal database dei pazienti trattati con la terapia sostitutiva, hanno indicato che l’ictus è una delle più comuni manifestazioni cliniche della patologia, si verifica anche in soggetti molto giovani e in alcuni pazienti può essere il primo evento. Ci sono pochi indicatori quantitativi del carico di malattia sul SNC.  Di conseguenza, i registri Fabry Outcome Survey (FOS) e Fabry Registry che valutano gli effetti della terapia sono le uniche fonti per ottenere dati a lungo termine. Dal database del Fabry Registry la prevalenza dello stroke in questa malattia è del 6,9% negli uomini e del 4,3% nelle donne, percentuale molto più alta rispetto alla popolazione generale. L’età media del primo ictus è di 39 anni negli uomini e di 46 anni nelle donne e può essere la prima  manifestazione della patologia. I dati emersi dai due registri hanno evidenziato che la maggior parte degli stroke nella FD sono dovuti ad ictus lacunari. È stata ampiamente documentata anche una dilatazione delle arterie del circolo vertebro-basilare.I due database hanno inoltre fornito dati utili sul fenotipo nelle donne, informazione che è difficile ottenere per altre malattie.
Nel 2005 Rolfs e coll. hanno voluto verificare quanti fossero i malati Fabry tra i casi di ictus giovanile. Studiando 721 soggetti con ictus criptogenetico di età compresa tra i 18 e i 55 anni, hanno rilevato che i pazienti con malattia di Fabry costituivano circa il 4% del totale. Ventuno dei 432 maschi studiati (4.9%) e 7 delle 289 donne (2.4%) presentavano una mutazione biologicamente significativa dell’attività del gene alfa galattosidasi, l’età media all’esordio dei sintomi di malattia cerebrovascolare era di 38.4 anni nei maschi e di 40.3 nelle donne. In conclusione del loro studio, Rolfs e coll. osservano come data a l’elevata frequenza di infarto della vertebrobasilare in relazione a dolicoectasia dei vasi arteriosi tra i pazienti con Fabry, questa malattia sarebbe da tenere in considerazione in tutti i casi di stroke giovanile inspiegabile soprattutto quando l’infarto della verebrobasilare è associato a proteinuria.

Cos è la Malattia di Fabry ?

La malattia, il cui nome è in realtà ‘malattia di Anderson – Fabry’ prende il nome dai due medici che in maniera del tutto indipendente la descrissero per la prima volta alla fine dell’800. Si tratta di una malattia da accumulo lisosomiale.  La malattia di Fabry è un difetto del metabolismo dei glicosfingolipidi, dovuto alla riduzione o assenza di attività dell'enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A, da mutazione del gene GLA (Xq21.3-q22), che codifica per l'enzima. La diminuzione dell'attività provoca l'accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) all'interno dei lisosomi, che a sua volta scatena una cascata di eventi cellulari, nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo. Questo accumulo provoca danno a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale (SNC).
I pazienti affetti possono andare incontro ad un peggioramento della qualità di vita a causa di complicanze di natura renale, cardiaca, cerebrovascolare o ad una combinazione di esse; tali complicanze possono portare, intorno alla quarta o quinta decade di vita, ad una morte prematura.  I primi sintomi posso manifestarsi in età differente, anche se generalmente nel periodo infantile, ed avere entità e decorsi differenti. In genere comunque tutto comincia con dolori anche molti forti agli arti, febbre, stanchezza e intolleranza agli sforzi, al caldo e al freddo eccessivi, talvolta anche disturbi dell’udito e alla vista, sintomi non specifici che rendono piuttosto difficile la diagnosi che può arrivare dopo anni, in età adulta, quando ormai ci sono compromissioni irreversibili degli organi interni. Una diagnosi precoce ed un appropriato trattamento possono al contrario contribuire al miglioramento dei sintomi e ad una migliore qualità di vita., soprattutto grazie alla terapia enzimatica sostitutiva.

A causa della carenza di α-GAL A nell’organismo si assiste ad un accumulo di glicosfingolipidi in particolare di globatriaosilceramide (GL-3 o GB-3) a livello delle pareti di vasi, arterie e capillari di tutto l’organismo; la sintomatologia dunque, è estremamente diffusa.
I principali organi coinvolti sono appunto, come abbiamo già detto, il rene, cuore , sistema nervoso centrale e periferico, cute,occhio, sistema gastrointestinale, apparato audio vestibolare. Il quadro clinico comprende un ampio spettro di sintomi, che varia dalle forme lievi nelle femmine eterozigoti, ai casi gravi nei maschi emizigoti con le forme classiche, che non mostrano alcuna attività residua dell'alfa-galattosidasi A. Questi pazienti possono presentare tutti i segni tipici della malattia a livello neurologico (dolore), cutaneo (angiocheratoma), renale (proteinuria, insufficienza renale), cardiovascolare (cardiomiopatia, aritmia), cocleo-vestibolare e cerebrovascolare (ictus, episodi ischemici transitori). Le femmine possono mostrare sintomi lievi-gravi. Il dolore è un sintomo comune precoce (dolore cronico caratterizzato da parestesia con bruciore e prurito e rare crisi episodiche caratterizzate da dolore acuto con senso di bruciore). Il dolore può risolversi nell'età adulta. Possono insorgere anidrosi o ipoidrosi, che causano intolleranza al calore e all'esercizio fisico. Altri segni clinici sono, dolore addominale con diarrea , nausea e vomito l'angiocheratoma, le alterazioni della cornea, il tinnito, l'affaticamento cronico, le anomalie cardiache e cerebrovascolari (ipertrofia ventricolare sinistra, aritmia, angina), la dispnea e la nefropatia
A causa dello stato di salute alquanto precario questi pazienti tendono a soffrire di depressione e la riduzione della qualità e dell’aspettativa di vita è dovuta soprattutto all’accumulo di GL-3 in rene, cuore e cervello.
La sintomatologia della patologia di Fabry si aggrava con l’età anche se i pazienti affetti da forme più lievi possono vivere bene fino in età senile.

La malattia di Fabry è una rara malattia genetica trasmessa da un gene difettoso situato sul cromosoma X; ciò significa che un soggetto maschio affetto può trasmettere il difetto solo alla prole di sesso femminile, mentre una donna affetta ha il 50% di possibilità di trasmetterlo sia alla prole di sesso maschile che femminile. E' importante, quindi, poter studiare con l'aiuto di un medico genetista il proprio albero genealogico per individuare chi dei propri familiari sia stato colpito e in che modo dalla patologia. Una maggior consapevolezza della modalità di trasmissione può contribuire in maniera importante alla pianificazione familiare ed a una paternità /maternità responsabile.

La malattia di Fabry si può presentare in maniera estremamente eterogenea, anche all'interno di uno stesso gruppo familiare. Nella sua forma classica la malattia si manifesta sin dall'infanzia con sintomatologia neurologica periferica per coinvolgere poi progressivamente con l'avanzare dell'età il rene, il cuore, il sistema nervoso centrale. Questo processo degenerativo può assumere varie forme ed esprimersi in un infinito numero di sfumature; l'età di insorgenza di segni e sintomi varia molto, come varia pure la loro gravità. In alcuni casi si è assistito al coinvolgimento di un unico organo, come ad esempio il cuore; altre volte la malattia si manifesta solamente con una fastidiosa sintomatologia dolorosa e con un minimo coinvolgimento d'organo (rene, cuore, cervello).
E' importante che i famigliari della persona affetta non sottovalutino l'importanza dell'evoluzione della malattia, che può essere subdolamente rapida ed irreversibile, e che richiedano la consulenza di un medico esperto nel trattamento della malattia di Fabry.

È possibile fare diagnosi di malattia di Fabry attraverso un semplice prelievo del sangue: siccome questa è una malattia genetica piuttosto rara, il prelievo per questa patologia non è fra quelli di routine.
Per arrivare a prescrivere questo prelievo, quindi, è necessario che il medico sospetti la patologia e realizzi un’anamnesi accurata del paziente.
Il prelievo consiste nel dosaggio dell’attività enzimatica dell’alfa-galattosidasi A su campioni di sangue (plasma e leucociti) o su biopsie di tessuti  E necessari8a l indagine molecolare con ricerca della mutazione soprattutto nelle donne dove il dosaggio dell’Alfa galattosidasi non è dirimente. Nei casi in cui vi sono incertezze bisogna eseguire il dosaggio Gb3 nelle urine e Lyso Gb3 L’indagine va estesa ai familiari, una volta nota la mutazione è possibile la diagnosi prenatale su prelievo di villi coriali.
È molto importante, inoltre, con l’aiuto di un medico genetista, poter studiare il proprio albero genealogico per individuare eventualmente, chi dei propri familiari sia stato colpito e in che modo dalla patologia.

E’ necessaria un anamnesi accurata: bisogna ricercare sintomi gastrointestinali e/o acro parestesie, eseguire un esame oculistico per ricerca cornea verticillata, una raccolta urine 24h per valutare la presenza di proteinuria, un ecocardiografia per valutare la situazione cardiaca.
In caso di forte sospetto diagnostico eseguire una RMN encefalo per valutare la compromissione cerebrovascolare.
La Risonanza magnetica ha un alta sensibilità, ma una bassa specificità, la scansione dell’encefalo in T2 generalmente rileva microlesioni aspecifiche  della sostanza grigia e bianca, sintomatiche solo nel 37% dei casi. Un successivo approfondimento neuroradiologico può evidenziare alterazioni del circolo intracranico, attorno ai 40 anni il 24% di questi pazienti presenta uno stroke con ectasia dei vasi soprattutto del circolo posteriore (visualizzabile anche con le indagini neurosonologiche).
Nella fascia di età compresa tra i 25 ed i 30 anni alcuni pazienti possono risultare asintomatici e presentare neuroimmagini normali, mentre in altri, ugualmente asintomatici, la valutazione di neuroimaging documenta la presenza di lesioni. Altri ancora  attorno ai 30 anni se maschi e ai 45 anni se donne, possono risultare sintomatici e mostrare alla RM un quadro di encefalopatia multifocale o multi-infartuale. Spesso, però, i sintomi minori  e transitori o le lievi alterazioni della RM encefalo potrebbero deporre per un possibile TIA, finiscono per essere sottovalutati o attribuiti ad altre cause. In realtà si tratta delle manifestazioni di ictus ischemici passibili di buon recupero o di ictus recidivanti che determinano una disabilità  residua progressiva con il rischio nel lungo termine di possibili quadri tipo sclerosi multipla o demenza. In questi casi una valutazione strumentale può evidenziare la presenza di infarti cerebrali profondi.
Da ricordare, infine, che le diagnosi alternative che si prospettano al neurologo riguardano malattie acquisite del SNC come vasculiti sistemiche e cerebrali, ictus giovanili cripotogenetici o ictus cardioembolico in cardiopatie fibrillanti criptogenetiche, dove può giocare un ruolo importante un forame ovale pervio (PFO) misconosciuto  ( oprattutto in giovani donne fumatrici che assumono anticoncezionali orali), una sclerosi multipla in cui l’esame liquorale risulti negativo o una leucoencefalopatia multifocale con encefalopatia lacunare. Soprattutto nell’adulto, vanno considerate malattie cerebrovascolari genetiche come omocistinuria CADASIL, emicrania emiplegica familiare, sindrome di MELAS ed amiloidosi.

Fino a qualche anno fa l'unico trattamento per la malattia di Fabry era di tipo sintomatico: si cercava di contenere farmacologicamente e con un appropriato regime dietetico la progressione della patologia nei vari organi fino ad arrivare, quando necessario ed appropriato, al trapianto d'organo (rene, cuore).
La terapia sintomatica ( o delle complicanze ) della malattia di Fabry utilizza principalmente antidolorifici per combattere le acroparestesie e la dialisi , mentre per i disturbi circolatori si impiegano antiaggreganti ed anticoagulanti , antiipertensivi e statine , oltre ovviamente all elimini nazione o quantomeno alla maggiore riduzione possibile dei fattori di rischio aggiuntivi . SE indicata la terapia farmacologica aspecifica ( antiaggreganti, anticoagulanti antiipertensivi , statine ) va proseguita anche quando si fa ricorso alla terapia enzimatica sostitutiva che prevede la somministrazione per via endovenosa ogni 2 settimane dell enzima carente nei pazienti con malattia di Fabry
Dal 2001 sono stati approvati anche in età pediatrica i due farmaci a disposizione sul mercato mondiale:

Gli studi iniziali ed i numerosi che sono seguiti hanno dimostrato l’efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nel rallentare la progressione del danno renale e cardiaco e nel migliorare i sintomi legati al coinvolgimento del sistema nervoso periferico e vegetativo (udito, acro parestesie dolorose, disturbi gastrointestinali). Un’analisi dei dati del Fabry Outcome Survey ha evidenziato una significativa riduzione del dolore ed un miglioramento altrettanto significativo della qualità della vita dei pazienti dopo 1.2 anni di terapia con Algasidasi Alfa. In generale, i miglioramenti sia strumentali sia clinici determinati dalla terapia enzimatica sostitutiva sono molto più probabili quanto più i pazienti trattati sono giovani e non hanno ancora evidenza di importante cardiopatia, encefalopatia o insufficienza renale.
Poco si sa sull’impatto della terapia sulle manifestazioni cerebrovascolari. Ci si aspetta un miglioramento delle condizioni del letto vascolare cerebrale attraverso la rimozione dei depositi  glicolipidici negli endoteli e nella parete arteriolare, ma non vi sono evidenze che l’enzima possa attraversare la barriera ematoencefalica e quindi rimuovere gli accumuli nelle cellule neuronali.

La disponibilità dell’algasidasi α e β ha permesso di sottoporre a trattamento i portatori della malattia, attraverso iniezione endovenosa fatta da personale specializzato qualificato della durata di circa 40 minuti, in ambiente ospedaliero.
I pazienti che risiedono lontano dai centri clinici di riferimento devono affrontare delle trasferte per avvalersi della terapia perdendo giornate lavorative o scolastiche.

Nella primavera del 2009 però, è nato il programma Fabry@home che si propone di portare la terapia enzimatica sostitutiva al domicilio dei malati; ogni paziente ha il suo tutor che ogni 14 giorni lo raggiunge a casa e gli garantisce la cura.
Tutti i pazienti che hanno potuto avvalersi del programma Fabry@home si sono rivelati più sereni e anche la loro qualità di vita è decisamente migliorata.

Il farmaco essendo un salvavita, è a carico del Servizio Sanitario Nazionale, mentre il servizio di assistenza domiciliare per il momento è a carico dell’azienda produttrice del farmaco, in attesa che il servizio venga garantito dallo Stato come già succede in Francia e Norvegia

Spetta al neurologo, all’oculista, al dermatologo, al nefrologo, al cardiologo o ad altro specialista?
Il sospettosi malattia di Fabry dovrebbe sempre sorgere quando si riscontrano almeno due dei seguenti sintomi e segni in un paziente di sesso maschile o femminile:

• Strane acro parestesie   o dolori neuropatici a carico di mani e/o piedi iniziati in tarda adolescenza e precipitati da malattie, febbre, esercizio fisico, stress o esposizioni al caldo.
• Proteinuria persistente di origine sconosciuta
• Cardiomiopatia ipertrofica, prevalentemente con disfunzione diastolica
• Progressiva compromissione renale a genesi ignota
• Stroke criptogenetico o TIA ( attacco ischemico transitorio)
• Anamnesi familiare positiva per nefropatia all’ultimo stadio, stroke o cardiomiopatia ipertrofica con evidenza di ereditarietà X-liked a preferenziale (ma non esclusiva) trasmissione per il sesso maschile
• Dolore addominale vago, persistente o ricorrente associato a nausea, diarrea o tenesmo

Si tratta di una malattia muti organo che  richiede un approccio multidisciplinare per la diagnosi, lo studio osservazionale del decorso ed in particolare per il monitoraggio degli effetti della terapia enzimatica sostitutiva.