A cura di Domenico Consoli e Franco Galati.

Durante l’anno c’è chi muore per aver mangiato tutta la vita, ragion per cui si ripetono i colpi apoplettici, primo, secondo, terzo e a volte ne basta uno per mandarti all’altro mondo, e se il disgraziato provvisoriamente la scampa, rimane toccato da un lato, la bocca storta, senza voce se il lato è quello e anche senza medicine che gli giovino tolti i salassi che si prescrivono a mezze dozzine”

Josè Saramago nel Memoriale del convento, riferendosi ad una Lisbona del 1713, sintetizza così, in maniera efficace, il rapporto tra stili di vita ed ictus.

E la Scuola Medica Salernitana nell’XI secolo consigliava: “Non esagerare col vino, né coi cibi; non ti dispiaccia alzarti in piedi dopo mangiato: evita il riposino dopo pranzo …… se seguirai con cura questi consigli vivrai a lungo.”

La ricerca scientifica ha confermato queste osservazioni spiegando i meccanismi biochimici più intrinseci del rapporto tra stili di vita e malattie cardio e cerebro-vascolari.

Ma accanto alle evidenze su quelli che potremmo definire “storici” fattori di rischio legati allo stile di vita (dislipidemia, obesità, sedentarietà, fumo ecc), si stanno affacciando sempre più prepotentemente delle osservazioni che puntualizzano il ruolo di altre sostanze nel determinismo delle malattie cerebrovascolari. E’ il caso,fra l’altro, dell’acido urico, prodotto finale del metabolismo delle purine nell’uomo, al quale numerosi studi (1-6) hanno riconosciuto un ruolo nelle malattie cardio e cerebrovascolari, pur dibattendo circa il meccanismo con il quale esso vada ad incidere su tali malattie. In particolare è messo in dubbio se esso sia un fattore di rischio primitivo o se invece il suo aumento sia da considerare il risultato di altre patologie quali ad esempio la sindrome metabolica.(7-9)

Questo dibattito è alimentato anche dall’incomprensibile doppio ruolo dell’acido urico che sembra avere un effetto protettivo in quanto antiossidante (10), con una protezione sull’endotelio ed un ruolo neurotossico in quanto pro ossidante. In quest’ultimo caso la sua azione potrebbe essere mediata sia da una disfunzione endoteliale legata alla formazione di ossidanti direttamente sull’endotelio, sia da un meccanismo più “sistemico” determinato da elevati livelli di mediatori infiammatori circolanti (Proteina 1, NFKB, Interleuchine 1 beta, 6, TNF alfa) o, ancora, con un meccanismo mediato dall’ipertensione che si associa spesso ad elevati valori, anche asintomatici, di acido urico ematico (11, 12, 13).

Studi sugli animali hanno evidenziato un ruolo diretto dell’iperuricemia sia sul determinismo dell’ipertensione che sull’insufficienza renale. Nei ratti l’iperuricemia prodotta sperimentalmente ( tramite l’ inibizione dell’uricasi con l’acido ossonico) portava in 3-5 settimane ad una severa ipertensione. Il meccanismo che la determinava era legato all’abbassamento del livello dell’ossido nitrico endoteliale, che riduceva la sintesi dell’ossido nitrico neuronale nella macula densa del rene e stimolava il sistema renina-angiotensina. Il ratto sviluppava quindi una malattia micro vascolare renale con ialinosi delle arteriole afferenti. Questo meccanismo si sviluppa indipendentemente dall’ipertensione della quale può essere causa e non effetto.

Anche nell’uomo ci sono forti evidenze che l’iperuricemia porti a disfunzioni endoteliali e che l’abbassamento dell’uricemia porti ad un miglioramento di tali disfunzioni. Il ruolo primitivo ed indipendente dell’acido urico quale fattore di rischio per l’ipertensione è stato inoltre dimostrato negli adolescenti con ipertensione primitiva e nelle donne con ipertensione di recente insorgenza. In questi gruppi non c’era un rapporto tra ipertensione ed altri fattori di rischio (14-17).

Il rapporto iperuricemia e malattia renale (18-19) è stato studiato nei ratti evidenziando che l’aumento di acido urico indotto sperimentalmente portava proteinuria, ialinosi delle arteriole renali, ipertrofia glomerulare, fibrosi tubulo interstiziale ed eventualmente glomerulo sclerosi. In ratti con preesistente patologia renale, l’aumento dell’uricemia portava un rapido peggioramento del quadro renale rispetto agli altri ratti con simile patologia di base e normouricemia.  Il meccanismo era legato ad un riscontro di ipertensione glomerulare e vasocostrizione corticale che portavano a danno glomerulare ed ischemia tubulare. Erano anche osservati aumenti dei mediatori infiammatori nelle cellule vasali (PCR, PROTEINECHEMOATTRACTANT  MONOCYTE e fattori vasocostrittori come il trombossano). Analoghi risultati sono stati ottenuti con studi sull’uomo.

Una significativa associazione tra aumentati livelli serici di acido urico (anche asintomatici) ed ictus è stata osservata in molti studi come evidenzia una metanalisi di Kim SY del 2009 (24), condotta su 16 studi osservazionali con un campione di 238.449 pazienti. Altri studi però (7) ponevano in dubbio il ruolo primitivo dell’acido urico ritenendo che potesse essere il disturbo metabolico che si configurava nella sindrome metabolica il vero “effettore finale” delle malattie cerebro-cardio-vascolari e renali.

A proposito di dieta è noto che l’abuso di alcool o di grassi animali accelera la riduzione epatica dell’ATP ed aumenta i livelli di acido urico.

Un ulteriore link con la dieta è stato evidenziato dallo studio dei danni provocati dal fruttosio (25-27) (uno zucchero molto utilizzato dall’industria alimentare americana perché poco costoso, poco deperibile e di lunga conservazione) responsabile dell’aumento dell’obesità negli ultimi anni negli USA. Concentrazioni elevatissime di fruttosio sono state riscontrate nelle patatine vendute in  catene di distribuzione alimentare , livelli elevati ,i malevoli sostengono, al fine di creare una sorta di “dipendenza” da questi alimenti. Questi studi hanno evidenziato che il fruttosio è l’unico zucchero che aumenta il livello dell’uricemia tra i 30 ed i 90 minuti dalla sua ingestione per ritornare successivamente a livelli normali. Solitamente all’aumento postprandiale dei livelli di glicemia, segue un rilascio di insulina che favorisce l’aumento dell’ossido nitrico endoteliale che aumenta il flusso ematico nei muscoli scheletrici. Invece, aumentando l’acido urico, il fruttosio riduce l’ossido nitrico endoteliale ed interferisce con l’utilizzo del glucosio da parte dei muscoli scheletrici con un aumento consequenziale dell’insulinemia e dell’insulino resistenza, meccanismi che portano alla sindrome metabolica con un aumento dei valori dei trigliceridi, della pressione arteriosa, dell’insulina e del peso corporeo. Il trattamento con allopurinolo bloccava questi meccanismi ed evitava la sindrome metabolica. Questi studi rappresentano la prova che elevati valori di acido urico possano essere causa e non effetto della sindrome metabolica.

Forse una “conclusione” sul ruolo dell’acido urico nel determinismo delle malattie cardiocerebrovascolari non è possibile.Tuttavia suggerire studi ben confezionati ed orientati in tal senso risulta essere un preminente e cogente imperativo categorico della ricerca.

BIBLIOGRAFIA:

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7) T Palmer, B. Nordestgaard et all Association of plasma uric acid with ischaemic heart disease and blood pressure: mendelian randomization analysis of two large cohorts, BMJ 2013: 347

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10)Wright AF, Rudan I et all: A complexity of urate transporters. Kidney Int 2010, 78, 44-52

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14) Feig D, Kang D-H, Johnson R. Uric Acid and Cardiovascular Risk. NEJM. 2008 October;359(17):1811–1821.

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17) Butler R, Morris A, Belch J, et al. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension. 2000;35:746–751.

18) Kang D, Nakagawa T, Feng L, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(12):2888–2897.

19) Johnson R, Kang D, Feig D, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension. 2003;41(6):1183–1189.

20) Kanellis J, Johnson R. Elevated uric acid and ischemic stroke: accumulating evidence that it is injurious and not neuroprotective. Stroke. 2003;34:1956–1958.

21) Weir C, Muir S, Walters M, et al. Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke. Stroke. 2003;34:1951–1957.

22) Lehto S, Niskanen L, Ronnemaa T, et al. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non- insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke. 1998 Mar;29(3):635–639.

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24) Kim SY, Guevara JP, et all: Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis, Arthritis Reum. 2009; 61:885-92)

25) Emmerson BT: Effect of oral fructose on urate production. Ann Rheum dis 1994; 33: 276-80

26) Lopez-Suarez A, Elvira-Gonzales J et all: Serum urate levels and urinary uric acid escretion in     subjects whit metabolic syndrome Med Clin (Barc) 2006 126: 31-24

27) Heinig M, Johnson RJ: Role of uric acid in hypertension, renal disease, and metabolic syndrome Clev. Clinic J of Med 2006, Vol 73, Numb 12